讲述FBI探员内维尔（塞缪尔·杰克逊 饰）奉命护送目击证人肖恩（内森·菲利普斯 饰）从夏威夷飞往洛杉矶庭审黑帮。为灭口，黑帮将数百条基因改造毒蛇偷运入机舱。随着飞机升空，毒蛇因费洛蒙刺激集体暴走，乘客接连遭袭毒发身亡。幸存者们接连上演高空版"密室大逃杀"。