2035年人类因致命病毒肆虐被迫移居地下，囚徒詹姆斯·科尔（布鲁斯·威利斯 饰）被科学家派遣穿越回1996年调查病毒源头——神秘组织"十二猴子军"。时间机器故障将他错送至1990年，因预言未来灾难被关入精神病院，与精神科医生凯瑟琳·雷利（玛德琳·斯托 饰）产生微妙羁绊。在病友杰弗里·戈因斯（布拉德·皮特 饰）的疯言疯语中，科尔逐渐拼凑出"十二猴子"与动物解放组织的关联。当科学家将他再次传送到1996年费城，病毒倒计时已然启动，他在末日预言、记忆闪回与现实线索间挣扎，最终发现了一个残酷真相。